Dizajn eksperimenta

Cilj ove studije

Cilj naše studije je da uporedimo efekte antidepresiva escitaloprama, mirtazapina i agomelatina na promene funkcionalnoj koherentnosti glavnih nervnih mreža stanja mirovanja pacijenata s kliničkom depresijom, (često eng. MDD; major depressive disorder). Na sve to, kliničke podatke ćemo analizirati i posmatrati u kontekstu s rezultatima rsfMRI, ali bez uzročno-posledičnih zaključaka.

Kroz obilje dosadašnjih studija, poboljšana je metodologija procenjivanja i rešavanja uobičajenih problema načina lečenja depresivnih pacijenata (NICE, 2010).  Analiza nezavisnih komponenata (ICA; independent component analysis) je značajno unapredila predobradu i izdvajanje glavnih mreža stanja mirovanja mozga (Pruim, 2015; Bijsterbosch et.al., 2017). To nam omogućava da analiziramo specifičnost funkcionalne povezanosti pojedinca s više uverenja i da dalje istražujemo promene na osnovu tretmana. Iako je ova metoda danas još uvek u fazama razvijanja, u budućnosti se očekuje da će biti primenjivana i u svakodnevne kliničke svrhe (NICE, 2010).

Unapredili smo i metodu interpretiranja kliničkih podataka – tačnije, podataka dobijenih anketiranjem pacijenata tradicionalnim skalama rangiranja ozbiljnosti njihovih stanja (Uher et.al., 2007) (tekst Procena ozbiljnosti depresije). Ovo nam daje priliku da na osnovu već utvrđenih latentnh faktora, sagledamo koji simptomi pripadaju kojim aspektima depresivnom poremećaju i s kojim udelom.

Ipak, na kraju treba izbegavati direktno uzročno-posledičnih kombinovanje kliničkih i rsfMRI podataka, jer nas može dovesti do mnogih pogrešnih tumačenja. Jedini cilj je da se napravi dalji korak u pravom smeru obuhvatajući ova dva pristupa za proučavanje i lečenje pacijenata s kliničkom depresijom (KD ili MDD).

Eksperimentalni dizajn

U našoj eksperimentalnoj analizi uključujemo podatake 54 hospitalizovanih klinički depresivnih pacijenata iz tekuće randomizovane dvostruko-slepe studije. Nakon dijagnoze i prijema, ovi pacijenti su započeli psihoterapiju i nedelju dana kasnije, započeli su farmakoterapiju jednim od četiri tretmana lekova – agomelatin, escitalopram, mirtazapin ili placebo.

Tokom 9 nedelja njihovog kontinuiranog boravka, njihovi uslovi su pažljivo nadgledavani uobičajenim skalama za ocenjivanje depresije. Kliničari su ocenili njihove simptome na Hamilton (HDRS) i Montgomeri-Asberg (MADRS) skali za ocenjivanje depresije, a pacijenti su ispunili Beck-ov inventar depresije (BDI) kao zadatak samoprocene. Mimo ovih su sprovođene još neke skale (mislim, 8+), ali za našu analizu su nam dovoljne ove 3. Razumno, nisu svi pacijenti završili sve testove svake nedelje i do kraja tretmana, pa nam nedostaju neki podaci. Upotpunićemo ih metodom LOCF (Last observation carry-forward; Hamer et.al., 2009), što znači da ćemo nedostajuće podatke nadomestiti istim rezultatima kao prethodno odrađene – kao da se stanje nije promenilo od prethodnog merenja.

Pre nego što su započeli uzimanje lekova, svaki pacijent je uradio 21-minutno skeniranje funkcionalnom magnetnom rezonancom (rsfMRI). Nakon jedne nedelje lečenja, ponovljeno je sledeće skeniranje za poređenje efekata antidepresiva pre i posle tretmana. Ovaj dizajn eksperimenta nazivaju na engleskom “repeated measures design”, što na srpski može grubo da se prevede kao ,,dizajn s ponovnim merenjem”? Ove stečene podatke rsfMRI ćemo najpre predobraditi unapred publikovanim i slobodno dostupnim bibliotekama kodova i skripta. Zatim, ćemo dualnom regresijom za svakog pacijenta izdvojiti 10 glavnih mapa stanja mirovanja uzimajući ,,beta-vrednosti” Smith-atlasa (Smith, 2009), ali poboljšanu verziju koju su izradili Tahidl & Schwarzbach (Tahedl & Schwarzbach, 2020) (khm… moj lab).

Ovaj postupak je neophodan jer tek sada se rsfMRI podaci mogu porediti i to pre i posle tretmana, između pacijenata i između grupa. Pre toga, podaci nisu bili standardizovani i bilo kakvo poređivanje bi bilo besmisleno. Konačno, izvršićemo odgovarajuću statističku analizu kakvu zahteva eksperiment s ponovnim merenjem (“repeated measures design”) i konačno dati procenimo efekata lekova na svaku posebno od ovih 10 izdvojenih nervnih mreža stanja mirovanja.

Učesnici

Ovaj rad uključuje analizu podataka 54 desnorukih pacijenata (12 žena), uzrasta između 18 i 61 (srednja vrednost 32 ± 11SD; vidi tabelu 1). Ovi pacijenti su imali (po ICD-10) umerene, teške i ponavljajuće depresivne epizode, a jedan pacijent je imao poteškoća u prilagođavanju novim situacijama. Dijagnostifikovao ih je kliničar/ka na Klinici na Univerzitetu u Regensburgu, prema kriterijumima DSM-V, a simptomi su i takođe ocenjeni na već opisanim tradicionalnim skalama depresije.

Učesnici su podeljeni u 4 grupe, prema njihovom AD tretmanu. Prva grupa tretirana agomelatinom (25 mg / dan) obuhvatala je 13 pacijenata, druga od 15 pacijenata je tretirana sa escitalopramom (10 mg / dan), a treća grupa sa 14 pacijenata je uzimala mirtazapin (30 mg / dan). I na kraju, grupa od 12 pacijenata je tretirana placebom kao kontrola.

Ovi pacijenti nikada prethodno nisu imali tretmane s antidepresivnim (AD) lekovima, nisu imali nikakve druge teške mentalne bolesti i u poslednje vreme nisu primili nikakve lekove koji menjaju raspoloženje. Ostali kriterijumi za isključenje su bila trudnoća, dojenje, zloupotreba droga, neuhranjenost, tekuća terapija kortikosteroidima ili lečenje antibioticima, ili imaju samonaškodljive namere (etički razlozi). Pacijenti su takođe morali da ispunjavaju uslove za obavljanje funkcionalnog snimanja MR-om (bez metalnih implanta, pejsmejkera…) i nisu bili klaustrofobični.

Tabela 1. Demografija učesnika po grupama.

Svi pacijenti su potpisali pismeni pristanak Etičkom komitetu univerzitetske klinike u Regensburgu. Prvi pacijent ove studije bio je uključen početkom 2016. godine i regrutovanje se idalje dešava.

🧠 Sadržaj

Reference

– Bijsterbosch, J., Smith, S. M., & Beckmann, C. F. (2017). An introduction to resting state fMRI functional connectivity. Oxford University Press.

– Hamer, R. M., & Simpson, P. M. (2009). Last observation carried forward versus mixed models in the analysis of psychiatric clinical trials. The American journal of psychiatry, 166(6), 639–641. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2009.09040458

– NICE, National Collaborating Centre for Mental Health (UK) (2010). Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition). Leicester (UK): British Psychological Society. PMID: 22132433.

– Pruim, R.H.R., Mennes, M., Buitelaar, J.K., Beckmann, C.F., 2015. Evaluation of ICA-AROMA and alternative strategies for motion artifact removal in resting-state fMRI.
NeuroImage.

– Smith S.M., Fox PT, Miller KL, Glahn DC, Fox PM, Mackay CE, Filippini N, Watkins KE, Toro R, Laird AR, Beckmann CF (2009): Correspondence of the brain’s functional architecture during activation and rest. Proc Natl Acad Sci U S A. Aug 4;106(31):13040-5. doi: 10.1073/pnas.0905267106. Epub 2009 Jul 20. PMID: 19620724; PMCID: PMC2722273.

– Tahedl, M & Schwarzbach, J. (2020). An updated and extended atlas for corresponding brain activation during task and rest. 10.1101/2020.04.01.020644.

– Uher, R., Farmer, A., Maier, W., Rietschel, M., Hauser, J., Marusic, A., Aitchison, K. J. (2007). Measuring depression: comparison and integration of three scales in the GENDEP study. Psychological Medicine, 38(02). doi:10.1017/s0033291707001730